Fortsetzung zum selbstironischen Superhelden-Actioner „Deadpool“, in dem erzählt wurde, wie der Söldner Wade Wilson (Ryan Reynolds) sich nach einer Krebsdiagnose einer gefährlichen Prozedur unterzieht und dadurch zu einem Mutanten mit unglaublichen Selbstheilungskräften wird. Wie bereits in der Post-Credit-Szene des ersten Teils angedeutet, mischt in „Deadpool 2“ Fan-Liebling Nathan Summers alias Cable (gespielt von Josh Brolin) mit. Cable ist in den Comics der Sohn von „X-Men“-Anführer Scott Summers alias Cyclops und Madelyne Pryor, einem Klon von Scotts großer Liebe Jean Grey. Cables Geburt wurde von dem bösartigen Mutanten Mister Sinister geplant, der extra zu diesem Zweck Jeans Klon erschuf. Cable ist ein mächtiger Telepath, kann durch die Zeit reisen und wurde als Kind von einem techno-organischen Virus infiziert, der ihn in einen Cyborg verwandelte.